Метотрексат в терапии псориаза

Метотрексат — это первый системный препарат для лечения псориаза. Он остается золотым стандартом системной терапии даже в нынешнюю эпоху более эффективных и безопасных биологических лекарств [3, 5]. Метотрексат обладает разносторонним действием на псориаз [2, 3, 5]:

• Приостанавливает деление некоторых клеток тела, активизирует их разрушение. Особенно чувствительны к нему клетки, которые делятся быстро. При псориазе он подавляет избыточное разрастание клеток эпидермиса, лежащее в основе образования бляшек.
• Снижает активность иммунного воспаления, влияя на клетки иммунитета и воспалительные молекулы, включаясь в процессы синтеза белка, снижая окислительный стресс.

Метотрексат используют в терапии не только псориаза, но и других аутоиммунных болезней и рака [2].

Кому назначают метотрексат

Метотрексат часто становится препаратом выбора, когда возможностей наружного лечения недостаточно для контроля над псориазом. Его отличает умеренная эффективность, достаточно низкая стоимость и возможность использования в комбинации с другими методами лечения [3, 5].

Показания к назначению метотрексата [1, 4]:

• среднетяжелый или тяжелый бляшечный псориаз; 
• невосприимчивость к другому лечению или недостаточная его эффективность; 
• пустулезный псориаз — генерализованный либо ладонно-подошвенный; 
• псориатическая эритродермия; 
• псориатический артрит; 
• псориаз ногтей. 

В то же время у значительной части пациентов, принимающих метотрексат, наблюдаются легкие или временные нежелательные явления. Во время курса метотрексата требуется жесткий мониторинг за состоянием здоровья, чтобы не допустить развития серьезных побочных эффектов [1, 5].

Противопоказаниями к назначению считаются [1, 2]:

• беременность и кормление грудью; 
• детский возраст до 3 лет; 
• тяжелые нарушения со стороны печени или почек; 
• нарушения кроветворения; 
• острые инфекции; 
• непереносимость препарата. 

Врачи стараются не назначать метотрексат пациентам со следующими состояниями [1, 2]:

• хроническая почечная недостаточность, камни в почках; 
• асцит — скопление лишней жидкости в брюшной полости; 
• обезвоживание; 
• язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); 
• подагра; 
• ВИЧ; 
• астения; 
• история лучевой или химиотерапии; 
• инфекционные болезни.

Насколько эффективен метотрексат для терапии псориаза

Эффект лечения метотрексатом обычно становится заметен в течение первых 4–8 недель от начала терапии и постепенно увеличивается. Результаты зависят от дозы [3].

Согласно имеющимся данным, через 12 недель терапии метотрексатом [3]:

• В низких дозах — 25% пациентов достигли очищения кожи на 75%, а 11% пациентов на 90%. 
• В высоких дозах — у 60% пациентов кожа очистилась на 75%, а у 40% людей на 90%. 
• Была достигнута меньшая эффективность, чем при лечении циклоспорином и биологическими препаратами. 

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) обычно более эффективны и имеют меньше побочных эффектов, чем метотрексат. Однако метотрексат хорошо изучен и более доступен, чем ГИБП. Он считается препаратом первой линии системного лечения [1, 3].

Существуют различные схемы приема метотрексата. После наступления эффекта врач может отменить лечение и возобновить его при обострении. Другой вариант — добиться ответа, а потом перейти на поддерживающие дозы метотрексата. Способ приема выстраивается врачом и зависит от баланса между эффективностью лекарства и его безопасностью [3–5, 9].

Нежелательные явления

На фоне терапии метотрексатом могут развиваться нежелательные явления, в том числе [1, 2]:

• анемия, нарушение показателей крови; 
• тошнота, рвота, анорексия, воспаление и язвы полости рта и ЖКТ; 
• печеночная недостаточность, фиброз и цирроз печени; 
• головная боль, судороги, сонливость; 
• нарушения зрения, конъюнктивит; 
• тромбы в сосудах, воспаление перикарда, снижение артериального давления, фиброз легких, пневмонит; 
• почечная недостаточность, цистит, нарушение фертильности; 
• лимфома, в том числе обратимая; 
• кожная сыпь, зуд, жжение на коже, выпадение волос, повышенная потливость; 
• панкреатит, диабет; 
• боли в суставах и мышцах; 
• аллергические реакции, снижение устойчивости к инфекциям. 

Пациенту важно ознакомиться со всеми возможными побочными явлениями и внимательно следить за признаками их появления на фоне терапии [1, 2].

Перед назначением метотрексата

Перед тем, как назначить вам препарат, врач расспросит вас [1, 10]:

• о ваших хронических болезнях помимо псориаза; 
• о предрасположенностях к каким-либо заболеваниям; 
• о наличии определенных болезней у ближайших родственников. 

Метотрексат взаимодействует со многими лекарствами. Какие-то снижают его эффективность, какие-то усиливают токсичность и побочные действия, какие-то замедляют его выведение из организма. Поэтому врачу следует сообщить обо всех препаратах, которыми вы лечитесь, даже безрецептурных [1, 10].

Cведения о приеме других препаратов могут непосредственно повлиять на решения: назначать метотрексат или нет, изменять ли схему уже существующего лечения других болезней; наблюдать ли более тщательно за здоровьем [2].

В сочетании с этиловым спиртом метотрексат приобретает повышенную токсичность в отношении костного мозга, пищеварительной системы и печени. Необходимо исключить алкоголь в период лечения этим препаратом или хотя бы уменьшить его потребление до минимума [1, 8].

Если отказаться от алкоголя не так просто и есть вероятность срыва, лучше сразу сообщить лечащему врачу. Пристрастие к спиртному — не то, о чем обычно хочется рассказывать, но в данном случае это жизненно важно [1, 8].

Перед началом терапии метотрексатом стоит уточнить у врача, нужно ли делать профилактические прививки. Во время курса вакцинация нежелательна, так как ее эффективность снижается, а сопротивляемость инфекциям может упасть. Иммунизацию снова начинают проводить в интервале от 3 месяцев до 1 года после отмены метотрексата [1, 2].

Метотрексат, беременность и применение у детей

Метотрексат противопоказан беременным женщинам, а также тем, кто планирует беременность. Он может вызвать выкидыш или серьезные аномалии развития у будущего ребенка [1, 10].

И женщинам, и мужчинам следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и в течение 3 месяцев после завершения курса [1, 10].

Пациентам детородного возраста и их партнерам следует пользоваться надежными методами контрацепции. Если на фоне терапии произошла беременность, решают вопрос о ее прерывании из-за высокой вероятности отклонений у плода [2].

Лечение метотрексатом несовместимо с грудным вскармливанием, так как препарат передается с грудным молоком и может повредить развитию ребенка. Его использование у детей разрешено в минимальных дозах и только с 3-летнего возраста [2].

Метотрексат и печень

Ограничивает применение метотрексата его токсичность для печени. В тяжелых случаях может развиться фиброз или цирроз органа. Чтобы избежать гепатотоксических эффектов препарата, его применяют ограниченными курсами и не превышают дозу [1–3].

Предрасполагают к развитию токсического действия на печень [1, 2, 8]:

• длительное лечение более 2 лет; 
• общая кумулятивная доза препарата 1,5 г; 
• алкоголизм; 
• ожирение; 
• сахарный диабет; 
• возраст старше 60 лет. 

В начале курса терапии метотрексатом могут отмечаться некоторые изменения в функции и структуре печени. Это не считается основанием для прекращения лечения, но говорит о важности более тщательного наблюдения. Врач решает вопрос об отмене препарата, если печеночные нарушения серьезные [1, 2].

В сочетании с метотрексатом крайне нежелательно принимать другие препараты, токсичные для печени. Если их прием необходим, то требуется чуткий врачебный контроль [2, 8].

Режим дозирования

Препарат оказывает мощное действие на организм и может вызвать серьезные нежелательные явления. По этой причине дозу врач вымеряет аккуратно [1–4]:

• достаточную для достижения эффекта, но при этом минимально возможную; 
• как правило, начинают прием в малой дозе и постепенно ее наращивают; 
• при получении значимого эффекта врач может скорректировать дозу на более низкую; 
• при достижении цели лечения возможна поддерживающая терапия. 

Метотрексат производят в виде таблеток и раствора для инъекций [1, 4]. Возможно, в будущем можно будет эффективно лечить псориаз метотрексатом наружно. Исследуется форма патчей с растворимыми микроиглами [6].

Как принимать метотрексат

Наиболее частый способ приема препарата — таблетки. Частоту приема устанавливает лечащий врач. Но как правило, таблетки принимают раз в неделю [1, 4].

У препарата в виде инъекций есть свои особенности. Во-первых, в этом случае пациентов меньше беспокоит тошнота [10]. Во-вторых, метотрексат в высоких дозах не очень хорошо всасывается и его предпочтительнее вводить в обход ЖКТ [5]. 

Метотрексат сходен по структуре с витамином B9 — фолиевой кислотой, и вступает в ее биохимические процессы в организме. Обычно вместе с метотрексатом назначают добавки фолиевой кислоты [4], чтобы снизить токсическое действие лекарства [2]. Как правило, таблетку фолиевой кислоты пьют через сутки после приема метотрексата. При этом фолиевая кислота может снизить эффективность лечения. Поэтому назначить прием витамина B9 вместе с метотрексатом может только ваш лечащий врач [1].

Таблетку метотрексата нужно проглотить целиком, не ломая и не разжевывая. Если принимать метотрексат неправильно или превышать назначенную дозу, могут возникнуть проблемы со здоровьем [9]. Еда снижает всасывание метотрексата, однако его прием с пищей может быть необходим для снижения тошноты [8].

Перед приемом лекарства внимательно ознакомьтесь с инструкцией. Если она сбивает с толку или отличается от того, что говорит лечащий врач, поговорите с ним еще раз [9, 10].

Передозировка

Видимых симптомов передозировки метотрексатом нет, поэтому ее можно определить только с помощью анализа крови [2]. 

Если метотрексат применяют в высоких дозах, то требуется отслеживать его концентрацию в плазме и кислотность мочи перед каждым приемом [1].

При передозировке метотрексатом врач обычно принимает следующие меры [1, 2]:

• как можно быстрее дает пациенту антидот в виде фолиевой кислоты;
• проводит анализы каждые 6 часов;
• для лучшего выведения препарата назначает обильное питье и средства для подщелачивания мочи.

Комбинированная терапия 

Метотрексат — это не только средство для монотерапии псориаза. Его можно включать в лечебные схемы вместе с другими лекарствами. Это делают для того, чтобы [3, 5]:

• усилить эффективность терапии; ​
• снизить токсическую нагрузку и вероятность побочных эффектов;
• восстановить терапевтический ответ и «дать передышку» другим лекарствам, когда те перестали показывать хорошие результаты;
• повысить устойчивость биологической терапии во времени. 

Комбинируют метотрексат со следующими препаратами и методами лечения псориаза [1, 3, 8]:

• ​Фототерапия и ПУВА (Р-фотосенсибилизатор псорален, UVA — длинноволновый спектр ультрафиолетовых лучей) — комплекс с ПУВА может усилить ее фототоксичность, увеличить канцерогенные риски. Сочетание с УФБ-терапией (узковолновым ультрафиолетом) более безопасно.  
• ​Ацитретин — комбинация применяется редко, так как значительно увеличивает нагрузку на печень и может привести к гепатиту. 
• Циклоспорин — совместный прием позволяет снизить минимальную эффективную дозу и токсичность обоих лекарств. Однако так гораздо сильнее подавляется способность иммунитета к защите от инфекций. Кроме того, комплексное применение увеличивает риск злокачественных опухолей. Метотрексат обычно не назначают и после отмены циклоспорина, если лечение им было длительным. 
• ​Биологические препараты  — на данный момент наиболее исследованы комбинации метотрексата с ГИБП, нацеленными на воспалительный цитокин ФНО, фактор некроза опухоли. 

Добавление метотрексата к терапии биологическими препаратами, особенно анти-ФНО, помогает лечению надолго сохранять эффективность. Дело в том, что со временем иммунитет может вырабатывать антитела к ГИБП, связывая и частично нейтрализуя молекулы лекарства. Метотрексат способен противостоять этому явлению [1, 3, 5, 8].

Предосторожности при лечении метотрексатом

Метотрексат усиливает восприимчивость к ультрафиолету. В период лечения препаратом не следует самостоятельно применять УФ-лампу, посещать солярий или слишком долго бывать на солнце без защиты от УФ-лучей [1, 10].

Если во время курса метотрексата требуется вылечить зубы, лечь на операцию или иным образом получить анестезию, сначала проконсультируйтесь с врачом [2].

Посоветуйтесь с врачом, если вы решили принимать поливитамины. Добавки могут содержать фолиевую кислоту вместе с другими витаминами группы B. Она применяется для нейтрализации действия метотрексата, поэтому такие добавки могут снизить эффективность лечения [2].

Находясь на терапии метотрексатом, следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита [1].

Анализы при терапии метотрексатом

При лечении метотрексатом крайне важно регулярно сдавать анализы и наблюдаться у врача, особенно в начале терапии [1, 2].

Перед началом лечения и через определенные промежутки в течение курса проводят анализы [1, 2]:

• общий анализ крови, включая определение числа лейкоцитов и тромбоцитов; 
• биохимический анализ крови для проверки функции печени — определяют билирубин и сывороточный альбумин; 
• функции почек — азот мочевины, креатинин сыворотки; 
• концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. 

До начала лечения к этим исследованиям добавляется анализ на антитела к гепатитам B и C, УЗИ печени и тест на беременность для женщин. Обследование на туберкулез выполняют перед началом курса и периодически после [1, 2].

Если лабораторные показатели выходят за рамки нормы, то врач может назначить дополнительные обследования, изменить курс лечения метотрексатом или перевести пациента на другую терапию [1, 2].

Мониторинг здоровья на терапии метотрексатом

Важно отслеживать не только лабораторные показатели, но и побочные эффекты. Пациент должен знать, какие нежелательные явления могут проявиться на фоне лечения псориазом и вовремя сообщать врачу, если таковые появятся [1, 10]. В первую очередь обращают внимание на [1]:

• язвы в полости рта — осматривают перед каждым применением метотрексата;
• диарею и другие проблемы с кишечником;
• кашель, одышку;
• инфекции.

​При наличии одного из этих признаков необходимо в срочном порядке обратиться к лечащему врачу [2, 10]. Если на фоне терапии вас беспокоят побочные эффекты, вы можете обсудить с врачом коррекцию курса или другие опции лечения [9]. 

Резюме

Метотрексат — доступный препарат для лечения псориаза с эффективностью, проверенной временем. Он часто становится препаратом выбора, особенно в начале системной терапии [1, 3, 5].

Тем не менее его применение осложняется спектром возможных нежелательных явлений. Чтобы их контролировать, требуется регулярно сдавать анализы. При назначении терапии пациенту с сопутствующими болезнями, например нарушениями обмена веществ, врачи чаще отдают предпочтение биологическим препаратам [7].