Генно-инженерная биологическая терапия

Что такое современная биологическая терапия псориаза?

Наша иммунная система защищает организм от инфекций и раковых клеток. Но иногда из-за генетических изменений, под воздействием стресса, инфекции или травмы происходит сбой. В результате отдельные компоненты иммунной системы сохраняют активность, даже когда организму ничего не угрожает. Так развивается хроническое воспаление.

В случае с псориазом это воспаление протекает главным образом в коже, суставах, кровеносных сосудах. Все генно-инженерные биологические препараты вводятся подкожно с помощью шприцев или автоинжекторов, в поддерживающем режиме по определенной схеме.

Роль цитокинов в развитии псориаза

Ведущую роль в развитии псориаза играют различные клетки иммунной системы. Они вырабатывают небольшие молекулы — провоспалительные цитокины. Именно эти молекулы — основные стимуляторы воспаления. В развитии псориаза участвуют такие цитокины, как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ)-1, 6, 12, 17, 23, интерфероны [1].

Эти молекулы заставляют клетки иммунной системы расти, делиться, переходить в активное состояние, скапливаться в месте воспаления, а также вырабатывать все новые и новые цитокины. Чтобы остановить действие цитокинов, в норме иммунная система вырабатывает регуляторные Т-клетки [2]. Однако у людей с псориазом этих клеток образуется мало, поэтому ничто не мешает воспалению развиваться, вызывать все более тяжелые изменения и поражать другие органы и системы.

Системная терапия для лечения псориаза

Поскольку псориаз развивается по вине гиперактивной иммунной системы, которая поражает различные органы и системы, для лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза применяют системную терапию. Как правило, применяется 2 вида системной терапии:

1. Системные иммуносупрессоры, которые подавляют иммунную систему в целом: антагонисты фолиевой кислоты, аналоги ретиноевой кислоты или иммунодепрессанты, избирательно действующие на Т-лимфоциты.
2. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие отдельные активные элементы иммунитета (ФНО, ИЛ-12/23, ИЛ-17).

Основное отличие ГИБП от системных иммуносупрессоров в том, что биологическая терапия действует узконаправленно на определенное звено воспаления. Системные иммуносупрессоры, в свою очередь, разрушают иммунные клетки неразборчиво, а значит, влияют на всю защитную систему организма.

ГИБП состоят из антител — специфических избирательных белков, которые реагируют лишь на одну определенную мишень. Они очень прочно связываются со своей мишенью и блокируют ее активность.

Комментарий врача. Достижение фармакотерапии: биологические препараты, фото результатов

Благодаря высокой избирательности ГИБП и способности к формированию прочной связи с вредоносными агентами, выраженный терапевтический эффект развивается быстро.

Так, клинические исследования показали, что при применении блокаторов ИЛ-17 уже через 12 недель терапии у 65–85% пациентов на 75% снижается тяжесть и распространенность псориатических поражений, а у трети пациентов кожа полностью очищается [3–6]. Такой эффект сохраняется при регулярном приеме лечения согласно зарегистрированным показаниям. Подобные результаты считались практически недостижимыми до появления современных биологических препаратов.

Согласно действующим в Российской Федерации клиническим рекомендациям [7], ГИБП применяются:

• при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе;
• в случаях, если системные иммуносупрессоры или фототерапия оказываются недостаточно эффективными либо у пациента развивается непереносимость или имеются противопоказания к их применению.

При блокировке ИЛ-17 очень быстро формируется выраженный эффект. Ослабевают все проявления псориаза, при этом клетки иммунной системы остаются неповрежденными и продолжают выполнять большинство своих защитных функций.

Согласно действующим в Российской Федерации клиническим рекомендациям, ГИБП применяются:

• при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе;
• в случаях, если системные иммуносупрессоры или фототерапия оказываются недостаточно эффективными либо у пациента развивается непереносимость или имеются противопоказания к их применению.

Врач-дерматолог Бакулев А.Л. отвечает на важные вопросы о генно-инженерной биологической терапии

Виды ГИБП для лечения псориаза

Согласно зарегистрированным показателям, для терапии псориаза применяются биологические препараты, блокирующие 3 группы цитокинов:

• ингибиторы интерлейкина-17 (ИЛ-17): нетакимаб, секукинумаб, иксекизумаб;
• ингибиторы интерлейкина-12/23 (ИЛ-12/23): устекинумаб;
• ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО): инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт.

Ингибитор интерлейкина-17

Относительно недавно была доказана ведущая роль Т-лимфоцитов 17-го типа в развитии и прогрессировании псориаза [8,9]. Они вырабатывают ключевой для псориаза провоспалительный цитокин — интерлейкин-17 (ИЛ-17).

ИЛ-17 передает сигнал различным типам клеток. Одни начинают активно делиться и расти. Другие включаются в процессы воспаления. Так, под влиянием ИЛ-17 в суставах развивается хроническое воспаление. Костная ткань разрушается, могут даже формироваться костные разрастания. В стенках кровеносных сосудов ИЛ-17 участвует в формировании атеросклеротических изменений: в сосудах образуются «бляшки», которые нарушают кровоток, из-за чего органы могут не получать достаточное количество крови. Все это ведет к нарушению функции органов [10]. В коже и в тканях суставов пациентов с псориазом обнаруживается большое количество клеток, которые синтезируют ИЛ-17, поэтому воздействие на этот цитокин рассматривается исследователями как очень перспективное направление в лечении многих ревматоидных и иммуновоспалительных заболеваний [8].

Ингибитор ИЛ-17 воздействует на основной цитокин, вызывающий воспаление при псориазе, — ИЛ-17. Благодаря его блокировке формируется устойчивый терапевтический ответ. Блокада ИЛ-17 не несет в себе тех рисков, которые появляются при блокаде ФНО или ИЛ-12/23 [11], таких как увеличение частоты онкологических заболеваний и лимфом. Наиболее частыми для ИЛ-17 являются инфекции дыхательных путей и нейтропения (снижение числа определенного вида иммунных клеток), но риска развития новообразований, лимфом, хронической сердечной недостаточности при применении ингибиторов ИЛ-17 на текущий момент не выявлено.

Ингибитор интерлейкина-12/23

Ингибитор ИЛ-12/23 возник благодаря последующим исследованиям механизма развития псориаза [12]. Ученые обнаружили, что ИЛ-12 и ИЛ-23 не влияют непосредственно на клетки кожи, однако активируют Т-клетки 1-го или 17-го типов. Эти клетки вызывают выраженный воспалительный процесс в коже. Блокада ИЛ-12 и ИЛ-23 также широко применяется в терапии псориаза, но терапевтический эффект может развиваться чуть дольше, чем при применении других биологических препаратов.

Ингибиторы фактора некроза опухоли

Первыми для лечения пациентов с псориазом стали использоваться ингибиторы ФНО. ФНО — очень мощный провоспалительный цитокин. При псориазе ФНО активизирует иммунные клетки, но не оказывает прямого влияния на клетки кожи [13].

Для препаратов этого класса впервые было отмечено такое явление, как ускользание эффекта: эффективность терапии снижалась спустя некоторое время (1-2 года) [14].

Блокада ФНО при помощи биологической терапии широко применяется при псориазе и дает терапевтический эффект. Однако ингибиторы ФНО могут вызвать повышенную восприимчивость организма к инфекционным заболеваниям, включая туберкулез, а также увеличение риска развития ряда онкологических заболеваний — новообразований и лимфом [13].

Обострения псориаза зачастую возникают без видимой на то причины, поэтому так важна адекватная, своевременная и наиболее эффективная терапия. Основной целью лечения является как можно более длительная ремиссия пациента, а также повышение качества его жизни. Все это позволяет обеспечить современная биологическая терапия, которая показала свою эффективность в лечении псориаза. Биологические препараты относительно безопасны, однако их применение требует постоянного наблюдения со стороны специалиста во избежание проявления нежелательных реакций.

Источники

1. Meephansan J. et al. Pathogenic Role of Cytokines and Effect of Their Inhibition in Psoriasis // An Interdisciplinary Approach to Psoriasis. InTech, 2017.
2. Regulatory T Cells (Tregs) | British Society for Immunology [Electronic resource]. URL: https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/cells/regulatory-t-cells-tregs (accessed: 19.12.2019).
3. Кубанов А.А. et al. Нетакимаб — новый ингибитор ИЛ-17а: результаты 12 недель клинического исследования III фазы BCD-085-7/PLANETA у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 2019. Vol. 95, № 2. P. 15–28.
4. Бакулев А.Л. et al. Долгосрочная эффективность и безопасность препарата нетакимаб у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом. Результаты открытого продленного клинического исследования II фазы BCD-085-2-ext // Вестник дерматологии и венерологии. “Medit︠s︡ina.,” 2019. Vol. 95, № 3. P. 54–64.
5. Deza G. et al. Initial results of ixekizumab efficacy and safety in real-world plaque psoriasis patients: a multicentre retrospective study // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. Blackwell Publishing Ltd, 2019. Vol. 33, № 3. P. 553–559.
6. Yang E.J., Beck K.M., Liao W. Secukinumab in the treatment of psoriasis: patient selection and perspectives // Psoriasis Targets Ther. Dove Medical Press Ltd., 2018. Vol. Volume 8. P. 75–82.
7. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом. 2015.
8. Насонов Е.Л., Денисов Л.Н., Станислав М.Л. Интерлейкин 17 – новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний // Прогресс в ревматологии в XXI веке. 2013. P. 545–552.
9. Wasilewska A. et al. Interleukin-17 inhibitors. A new era in treatment of psoriasis and other skin diseases. // Postep. dermatologii i Alergol. Termedia Publishing, 2016. Vol. 33, № 4. P. 247–252.
10. Кологривова И.В., Кологривова Е.Н., Суслова Т.Е. Молекулярные аспекты функционирования T-хелперов 17-го типа // Бюллетень сибирской медицины. 2011. Vol. 23. P. 93–99.
11. Bakulev A.L. Evolution of the understanding of psoriasis and therapeutic approaches used to manage such patients. BCD-085 is the first Russian genetically-engineered biological preparation for the treatment of patients suffering from psoriasis // Vestn. Dermatol. Venerol. 2019. Vol. 94, № 5. P. 26–32.
12. Koutruba N., Emer J., Lebwohl M. Review of ustekinumab, an interleukin-12 and interleukin-23 inhibitor used for the treatment of plaque psoriasis. // Ther. Clin. Risk Manag. Dove Press, 2010. Vol. 6. P. 123–141.
13. Lis K., Kuzawińska O., Bałkowiec-Iskra E. Tumor necrosis factor inhibitors - state of knowledge. // Arch. Med. Sci. Termedia Publishing, 2014. Vol. 10, № 6. P. 1175–1185.
14. Нуриахметова Т.Ю., Абдулганиева Д.И. Неэффективность терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-А и возможные пути ее преодоления // Практическая медицина. 2018.