Loading...
Терапия псориаза в XXI веке

Терапия псориаза в XXI веке

Псориаз — это системное заболевание, которое возникает при дисбалансе иммунной системы. В терапии среднетяжелой и тяжелой степеней псориаза применяются различные препараты. Рассмотрим, на что направлено их действие и на что следует обратить внимание при их применении.

22 мая 2020: 11:45 Время чтения: 5 минут

Считается, что псориаз развивается из-за генетических нарушений. В результате этого хронического воспаления развивается не только в коже, но и в других органах и системах. При этом псориаз часто сопровождается такими заболеваниями, как псориатический артрит, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром и воспалительные заболевания кишечника [1–7].

В терапии среднетяжелой и тяжелой степеней псориаза применяются [1]:

  • таргетные препараты, включающие генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и синтетические таргетные средства, или малые молекулы;
  • традиционные системные препараты;
  • фотоактивные вещества — ПУВА-терапия.
Формы псориаза

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

Ингибиторы фактора некроза опухоли (и-ФНО)

Первым классом ГИБП, получившим широкое распространение в терапии псориаза, были ингибиторы фактора некроза опухоли (и-ФНО) — этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб [8].

Фактор некроза опухоли (ФНО) — молекула, играющая важную роль в иммунном ответе и развитии псориаза. Препараты, попадая в организм, выискивают ФНО, связываются с ним и подавляют его активность — ингибируют.  Эти биологические препараты также применяются в терапии псориатического артрита.

Несмотря на эффективность данных препаратов в лечении псориаза, и-ФНО обладают определенными побочными эффектами: повышают риск инфекций, включая туберкулез, могут реактивировать хронические вирусные гепатиты, а также увеличивать риск развития некоторых злокачественных новообразований и др. [10]

Ингибиторы интерлейкинов

Попытки найти новые молекулы, участвующие в патогенезе псориаза, увенчались успехом. Благодаря этому в начале XXI века появились препараты, блокирующие интерлейкины-12/23 (ИЛ-12/23), а спустя несколько лет — ингибитор ИЛ-17.

Ингибитор ИЛ-12/23 показал эффективность, сравнимую с и-ФНО, но при этом его можно вводить реже. ИЛ-12/23 лучше переносится, а риск развития туберкулезной инфекции значительно ниже, чем при применении и-ФНО [9,11].  

Но главное, что отличает ингибиторы ИЛ-17, — это потенциально новый уровень безопасности. Биологические препараты ингибиторы интерлейкина-17А действуют избирательно и минимально вмешиваются в работу иммунной системы. Это обеспечивает более высокую безопасность препаратов на его основе [12,13].

При применении ингибиторов ИЛ-17А   нетакимаба и иксекизумаба более чем у 90% пациентов удалось снизить проявления псориаза на 75%. Не меньшая эффективность была при применении данных препаратов у пациентов, не получивших эффекта от лечения секукинумабом. Первый в классе ингибиторов ИЛ-17Асекукинумаб — также показал себя эффективным: 8 из 10 пациентов удалось снизить проявления псориаза на 75% через 3 месяца терапии [14,15].  Серьезных нежелательных явлений в исследовании этих препаратов выявлено не было [14,16–18].

Однако нерешенным остается вопрос так называемого эффекта ускользания после первичного успеха, так как у некоторых людей к препаратам образуются нейтрализующие препарат антитела. Эти молекулы, образующиеся в организме человека, препятствуют воздействию препаратов, делая их неактивными. Например, зарегистрированный в 2009 году устекинумаб может вызывать образование антител к нему [19], хотя и меньше, чем и-ФНО. Секукинумаб разрабатывался несколько позже и изначально обладал низкой иммуногенностью: связывающие антитела к нему выявляются менее чем в 1% случаев, половина из них обладает нейтрализующей активностью, т. е. влияет на работу вводимого препарата, снижая его эффективность [20]. Нетакимаб также обладает низкой иммуногенностью, что в перспективе позволяет применять его более длительное время с сохранением терапевтического ответа. По данным проведенных клинических исследований, более 90% пациентов сохраняют ответ на терапию, достигнутый к 12-й неделе терапии, даже через год лечения нетакимабом [21].

Биологические препараты считаются не только эффективными, но и относительно безопасными, что позволяет рассматривать их в качестве первой линии терапии пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, особенно с псориазом проблемных локализаций, поражением ногтей и суставов, выраженным ухудшением качества жизни [1].

Малые молекулы

Поиск таргетных синтетических препаратов привел к разработке классов, избирательно блокирующих передачу сигнала внутри клеток. Эти препараты показали свою эффективность и безопасность, сравнимые с показателями иммуносупрессоров, а их отличительной особенностью является возможность приема в таблетках.

Однако подобные препараты, по сравнению с биологическими препаратами, достигают лечебного эффекта медленнее [22,23]. Поэтому биологические препараты имеют преимущество в лечении псориаза волосистой части головы, лица и шеи, кистей и ступней, псориаза ногтей, когда скорость наступления ремиссии важна для продолжения пациентом приема препаратов.

Традиционные системные препараты

Антагонисты фолиевой кислоты

Это классические препараты, подавляющие иммунную систему. Они блокируют действие фолиевой кислоты и нарушают синтез ДНК, что мешает нормальному делению клеток. Это действие особенно выражено на быстро делящихся клетках, таких как иммунные [24].

Однако положительный терапевтический эффект сопровождается токсичностью. Под действием антагонистов фолиевой кислоты нарушается работа других быстро делящихся клеток, например клеток крови, клеток слизистой оболочки кишечника. Поэтому пациент, который лечится таким препаратом, должен находиться под наблюдением врача и проходить профилактику инфекций, поскольку иммунитет больного на таком лечении будет ослаблен.

Почти 30% пациентов имеют среднетяжелый и тяжелый псориаз, требующий лечения системными препаратами. При этом для каждого пациента схема лечения подбирается индивидуально.

Иммунодепрессанты, избирательно действующие на Т-лимфоциты

Основная задача иммунодепрессантов — подавление активности иммунной системы. Эти лекарства снижают активность иммунитета и уменьшают патологические проявления многих аутоиммунных заболеваний, включая псориаз.

Однако иммуноподавляющие препараты повышают риск возникновения инфекций, как острых, так и хронических. Также эти препараты повышают риск онкологических заболеваний, в первую очередь крови и кожи [25]. Пациенты должны проходить лечение данными препаратами под наблюдением специалиста и вести дневник пациента, отслеживая самочувствие и объективные показатели, например артериальное давление и пульс.

Аналоги ретиноевой кислоты

Это молекулы, подобные витамину А. Препараты регулируют ороговение наружного слоя кожи, снижая выраженность проявлений псориаза [26]. Выраженная токсичность, особенно для печени, ограничивает их применение. По этой же причине аналоги ретиноевой кислоты несовместимы со многими препаратами и алкоголем.

Фототерапия и ПУВА

Фототерапия в том числе и ПУВА-терапия, считаются эффективными, тем не менее эти методы лечения имеют свои противопоказания [3]:

  • непереносимость УФ-излучения;
  • летний тип псориаза (заболевание обостряется преимущественно под действием солнечных инсоляций);
  • непереносимость препаратов для ПУВА-терапии;
  • наличие фоточувствительных заболеваний: альбинизм, дерматомиозит, пигментная ксеродерма и др.;
  • детский возраст (для ПУВА-терапии);
  • беременность и лактация (для ПУВА-терапии).

Ограничение общего воздействия ультрафиолета, противопоказания и возможные риски развития злокачественных новообразований накладывают ограничения на широкое применение этих методик [1]. Также методы фотолечения неэффективны при псориатическом артрите и поражениях ногтевых пластинок.   

На традиционной системной терапии и фототерапии лишь половине пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом удается добиться удовлетворительных результатов. Многие пациенты не могут проходить системную терапию из-за противопоказаний [27].

Комментарий эксперта: чем лечат псориаз сегодня

Источники

  1. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом. 2015.
  2. Abuabara K. et al. Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis: a population-based cohort study in the U.K. // Br. J. Dermatol. 2010. Vol. 163, № 3. P. 586–592.
  3. Archier E. et al. Carcinogenic risks of Psoralen UV-A therapy and Narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literature review // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. 2012. Vol. 26. P. 22–31.
  4. Armstrong E.J., Harskamp C.T., Armstrong A.W. Psoriasis and major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis of observational studies. // J. Am. Heart Assoc. Wiley-Blackwell, 2013. Vol. 2, № 2. P. e000062.
  5. Busse K., Liao W. Which Psoriasis Patients Develop Psoriatic Arthritis? // Psoriasis forum. NIH Public Access, 2010. Vol. 16, № 4. P. 17–25.
  6. Carretero Hernández G. et al. Descripción de los pacientes que reciben biológicos como primer tratamiento sistémico en el registro BIOBADADERM durante el periodo 2008-2016 // Actas Dermosifiliogr. Elsevier Doyma, 2018. Vol. 109, № 7. P. 617–623.
  7. Christophers E. et al. The unmet treatment need for moderate to severe psoriasis: results of a survey and chart review // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. 2006. Vol. 0, № 0. P. 060628090810004-???
  8. Lis K., Kuzawińska O., Bałkowiec-Iskra E. Tumor necrosis factor inhibitors — state of knowledge. // Arch. Med. Sci. Termedia Publishing, 2014. Vol. 10, № 6. P. 1175–1185.
  9. Sivamani R.K. et al. Biological therapy of psoriasis. // Indian J. Dermatol. Wolters Kluwer — Medknow Publications, 2010. Vol. 55, № 2. P. 161–170.
  10. Ali T. et al. Clinical use of anti-TNF therapy and increased risk of infections. // Drug. Healthc. Patient Saf. Dove Press, 2013. Vol. 5. P. 79–99.
  11. Campanati A. et al. Biologic Therapy in Psoriasis: Safety Profile // Curr. Drug Saf. 2016. Vol. 11, № 1. P. 4–11.
  12. Green L.J., Yamauchi P.S., Kircik L.H. Comparison of the Safety and Efficacy of Tumor Necrosis Factor Inhibitors and Interleukin-17 Inhibitors in Patients With Psoriasis // J. Drugs Dermatol. NLM (Medline), 2019. Vol. 18, № 8. P. 776–788.
  13. von Stebut E. et al. IL-17A in Psoriasis and Beyond: Cardiovascular and Metabolic Implications // Frontiers in Immunology. Frontiers Media S.A., 2020. Vol. 10. P. 3096.
  14. Wasilewska A. et al. Interleukin-17 inhibitors. A new era in treatment of psoriasis and other skin diseases. // Postep. dermatologii i Alergol. Termedia Publishing, 2016. Vol. 33, № 4. P. 247–252.
  15. Deodhar A. et al. Long-term safety of secukinumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: integrated pooled clinical trial and post-marketing surveillance data // Arthritis Res. Ther. 2019. Vol. 21, № 1. P. 111.
  16. Sawyer L.M. et al. Assessing the relative efficacy of interleukin-17 and interleukin-23 targeted treatments for moderate-to-severe plaque psoriasis: A systematic review and network meta-analysis of PASI response. // PLoS One. Public Library of Science, 2019. Vol. 14, № 8. P. e0220868.
  17. Erdes S. et al. Primary efficacy of netakimab, a novel interleukin-17 inhibitor, in the treatment of active ankylosing spondylitis in adults. // Clin. Exp. Rheumatol. 2019.
  18. Anti-IL17 netakimab registered in Russia — The Antibody Society [Electronic resource]. URL: https://www.antibodysociety.org/anti-il17-netakimab-registered-in-russia/ (accessed: 29.09.2019).
  19. Chiu H.-Y. et al. The Association between Clinical Response to Ustekinumab and Immunogenicity to Ustekinumab and Prior Adalimumab. // PLoS One. Public Library of Science, 2015. Vol. 10, № 11. P. e0142930.
  20. Deodhar A. et al. Secukinumab Immunogenicity over 52 Weeks in Patients with Psoriatic Arthritis and Ankylosing Spondylitis // J. Rheumatol. 2019. P. jrheum.190116.
  21. Кубанов А.А. et al. Нетакимаб — новый ингибитор ИЛ-17а: результаты 12 недель клинического исследования III фазы BCD-085-7/PLANETA у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 2019. Vol. 95, № 2. P. 15–28.
  22. British Association of Dermatologists. Apremilast. № 258474. P. 1–4.
  23. Afra T.P., Razmi T.M., Dogra S. Apremilast in Psoriasis and Beyond: Big Hopes on a Small Molecule. // Indian Dermatol. Online J. Wolters Kluwer — Medknow Publications, 2019. Vol. 10, № 1. P. 1–12.
  24. West J., Ogston S., Foerster J. Safety and Efficacy of Methotrexate in Psoriasis: A Meta-Analysis of Published Trials // PLoS One / ed. Chopra A. 2016. Vol. 11, № 5. P. e0153740.
  25. Shutty B.G., Hogan D.J. The safety of immunosuppressants in the treatment of psoriasis patients: is there concern regarding those with familial lymphoproliferative disease? // Dermatol. Online J. 2013. Vol. 19, № 1. P. 15.
  26. Treatment of psoriasis in adults — UpToDate [Electronic resource]. URL: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-psoriasis-in-adults (accessed: 19.12.2019).
  27. Medical Advisory Secretariat M.A. Ultraviolet Phototherapy Management of Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: An Evidence-Based Analysis. // Ont. Health Technol. Assess. Ser. Health Quality Ontario, 2009. Vol. 9, № 27. P. 1–66.