Loading...
Терапия псориаза в XXI веке

Терапия псориаза в XXI веке

Около 48% пациентов имеют среднетяжелый и тяжелый псориаз, требующий лечения системными препаратами. При этом для каждого пациента схема лечения подбирается индивидуально.

30 января 2020: 23:24 Время чтения: 6 минут

Псориаз — это системный дерматоз, который возникает при дисбалансе иммунной системы. Считается, что псориаз развивается из-за генетических нарушений. В результате этого развивается хроническое воспаление как в коже, так и в других органах и системах. Псориаз часто сопровождается такими заболеваниями, как псориатический артрит, ожирение, кардиоваскулярная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром и воспалительные заболевания кишечника. [3-9]

В терапии среднетяжелой и тяжелой степеней псориаза применяются:

  • традиционные системные препараты;
  • фототерапия;
  • лечение фотоактивными веществами — ПУВА
  • таргетные препараты, включающие генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и синтетические таргетные средства или малые молекулы.
Формы псориаза

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

Блокатор фактора некроза опухоли

Первым классом генно-инженерных биологических препаратов, получивших широкое распространение в терапии псориаза, были ингибиторы фактора некроза опухоли (и-ФНО) — этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб. Фактор некроза опухоли (ФНО) — интерлейкин, играющий важную роль в иммунном ответе и развитии псориаза. Эти биологические препараты, попадая в организм, выискивают ФНО, связываются с ним и подавляют последний. В результате успеха удается достичь у более чем половины пациентов. [13,16] Эти препараты также эффективны в терапии псориатического артрита.

Однако ингибиторы ФНО повышают риск инфекций, включая туберкулезную, могут реактивировать хронические вирусные гепатиты, а также увеличивать риск развития некоторых злокачественных новообразований. Все перечисленные аспекты переносимости потребовали разработки программы управления рисками при применении врачами этих препаратов, что повысило безопасность, хотя полностью исключить риски все равно невозможно.

Блокаторы других интерлейкинов

Попытки найти новые медиаторы, участвующие в патогенезе псориаза, увенчались успехом, и в начале XXI века появились препараты, блокирующие интерлейкины-12/23 (ИЛ-12/23), а спустя несколько лет — ингибитор ИЛ-17.

Блокатор ИЛ-12/23 устекинумаб показал эффективность, сравнимую с анти-ФНО. Но при этом его можно вводить реже, а переносимость препарата выше. При этом риск развития туберкулезной инфекции значительно ниже, чем при применении ингибиторов ФНО.  

Первый в классе блокаторов ИЛ-17А — секукинумаб — показал в регистрационном исследовании эффективность в достижении PASI 75 свыше 80% на 12-й неделе. Таким образом, 8 из 10 пациентов удалось снизить проявления псориаза на 75% через 3 месяца терапии [13] Но главное, что отличает новый класс препаратов – ингибиторов ИЛ-17, — совершенно новый уровень безопасности в отношении развития серьезных онкологических и инфекционных осложнений. Избирательно регулируя патологическую цепочку развития псориаза, они минимально вмешиваются в работу иммунной системы, что существенно повышает безопасность новых классов биологических препаратов.

Между тем нерешенным остается вопрос так называемого эффекта ускользания после первичного успеха, поскольку у некоторых людей к препаратам образуются нейтрализующие антитела. Устекинумаб, зарегистрированный в 2009-м, по-прежнему имеет способность вызывать образование антител к нему, хотя и меньше, чем ингибиторы ФНО. [18] Секукинумаб разрабатывался несколько позже, поэтому изначально был создан с низкой иммуногенностью, согласно данным, представленным в инструкции по медицинскому применению препарата секукинумаб, связывающие антитела к нему выявляются лишь в 1% случаев, половина из них обладает нейтрализующей активностью, т. е. влияет на работу вводимого препарата, снижая его эффективность. [19]

Блокаторы ИЛ-17А иксекизумаб и нетакимаб показали способность достижения PASI 75, превышающую 90%. Иксекизумаб и нетакимаб показали не меньшую эффективность при применении у пациентов, не получивших эффекта от лечения секукинумабом. Серьезных нежелательных явлений в исследовании этих препаратов выявлено не было.

Малые молекулы

Поиск таргетных синтетических препаратов привел к разработке классов, избирательно блокирующих передачу сигнала внутри клеток. Перспективными считаются разработки класса блокаторов янус-киназ, например тофацитиниба, и уже широко применяемого во всем мире ингибитора фосфодиэстеразы-4 апремиласта. Препараты отличаются возможностью приема в таблетках и показали результаты, сравнимые с традиционными иммуносупрессорами, имеют в целом благоприятный профиль безопасности. Однако подобные препараты, по сравнению с биологическими препаратами, достигают лечебного эффекта намного медленнее. Поэтому биологические препараты имеют преимущество в лечении псориаза волосистой части головы, лица и шеи, кистей и ступней, псориаза ногтей, когда скорость наступления ремиссии является важным фактором приверженности пациента к терапии.

Биологические препараты повысили эффективность терапии псориаза. Они не только считаются эффективными, но и относительно безопасными, что позволяет рассматривать их в качестве первой линии терапии пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, особенно с псориазом проблемных локализаций, поражением ногтей и суставов, выраженным ухудшением качества жизни.

Традиционные системные препараты

Антагонисты фолиевой кислоты

Традиционно для лечения псориаза применяют препараты включающие антиметаболиты — антагонисты фолиевой кислоты. Это классические препараты, подавляющие иммунную систему. Они блокируют действие витамина фолиевой кислоты и нарушает синтез ДНК, что мешает нормальному делению клеток. Это действие особенно выражено на быстроделящихся клетках, таких как иммунные. Однако положительный терапевтический эффект сопровождается токсичностью. Под действием антагонистов фолиевой кислоты нарушается работа других быстро делящихся клеток, например эритроцитов и лейкоцитов, клеток слизистой оболочки кишечника. Поэтому пациент, который лечится таким препаратом, должен находиться под наблюдением врача и проходить профилактику инфекций, поскольку иммунитет больного ослаблен. Тем не менее эта группа лекарств является одной из самых широко применяемых в терапии аутоиммунных и иммуновоспалительных заболеваний.

Иммунодепрессанты, избирательно действующие на Т-лимфоциты

Изначально подобные иммунодепрессанты применялись, чтобы предотвратить отторжение пересаженных органов. Они снижают иммунитет за счет нарушения активации лимфоцитов и уменьшают патологические проявления многих аутоиммунных заболеваний, включая псориаз. Однако иммуноподавляющие препараты, повышают риск возникновения инфекций, как острых, так и хронических. Также эти препараты повышают риск онкологических и лимфопролиферативных заболеваний, в первую очередь крови и кожи. Пациенты должны проводить лечение данными препаратами под наблюдением специалиста, систематически измерять артериальное давление и при его стойком повышении — принимать антигипертензивные препараты, которые должен назначить специалист. Кроме того, регулярно следует исследовать кровь на креатинин.

Аналоги ретиноевой кислоты

Аналоги ретиноевой кислоты —  молекулы, подобные витамину А. Препараты регулируют ороговение эпидермиса, снижая выраженность проявлений псориаза. Однако выраженная токсичность, особенно для печени, ограничивает их применение. По этой же причине аналоги ретиноевой кислоты не совместимы со многими препаратами, в том числе с антагонистами фолиевой кислоты, а также собственно витамином А и алкоголем.

Фототерапия и ПУВА

Фототерапия при псориазе, в том числе и ПУВА-терапия, считаются эффективными. Значение специального индекса PASI 75 (очищение кожи на 75%) по различным данным удается достичь в 30-35% — 80% случаев. Это, безусловно, хороший результат. Тем не менее эти методы лечения имеют свои противопоказания:

  • непереносимость УФ-излучения;
  • летний тип псориаза (заболевание обостряется преимущественно под действием солнечных инсоляций);
  • непереносимость псораленовых фотосенсибилизаторов (для ПУВА-терапии);
  • наличие фоточувствительных заболеваний: альбинизм; дерматомиозит;  пигментная ксеродерма; красная волчанка; синдром Горлина; синдром Блума; синдром Коккейна; трихотиодистрофия; порфирии; меланома в анамнезе или на момент лечения; плоскоклеточный или базально-клеточный рак кожи в анамнезе или на момент лечения; диспластические меланоцитарные невусы;
  • детский возраст (для ПУВА-терапии);
  • беременность и лактация (для ПУВА-терапии).

Ограничение общего воздействия ультрафиолета, непереносимость фотосенсибилизирующих препаратов, а также возможные риски развития злокачественных новообразований накладывают ограничения на широкое применение этих методик. [1,12-13]

В последние годы на первое место среди методов фотолечения на первый план вышла узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия, которая считается эффективным методом лечения среднетяжелых форм псориаза, не требует приема специальных таблетированных препаратов – фотосенсибилизаторов, которые являются весьма токсичными, и обладает более благоприятным, чем ПУВА-терапия, профилем безопасности.

К сожалению, методы фотолечения неэффективны при псориатическом артрите и поражениях ногтевых пластинок.   

В целом, говоря о традиционной системной терапии и фототерапии, можно отметить следующее: лишь половине пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом удается добиться удовлетворительных результатов. [14] При этом 9-22% пациентов не могут проводить системную терапию из-за имеющихся противопоказаний. [15]

Источники

  1. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению секукинумаба // URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.
  2. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению циклоспорина, метотрексата, ацитретина. [Электронный ресурс] // URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.
  3. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом. – М., 2015.
  4. Abuabara K, et al. Br J Dermatol, 2010. 163:586-592.
  5. Archier, E., Devaux, S., Castela, E., Gallini, A., Aubin, F., Le Maître, M., Aractingi, S., Bachelez, H., Cribier, B., Joly, P., Jullien, D., Misery, L., Paul, C., Ortonne, J.-P. and Richard, M.-A. (2012), Carcinogenic risks of Psoralen UV-A therapy and Narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literature review. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 26: 22–31. DOI:10.1111/j.1468-3083.2012.04520.x.
  6. Armstrong EJ, et al. J Am Heart Assoc, 2013. 2:e000062.
  7. Busse K, et al. Psoriasis Forum, 2010. 16:17-25.
  8. Carretero Hernández G. et al. Descripción de los pacientes que reciben biológicos como primer tratamiento sistémico en el registro BIOBADADERM durante el periodo 2008-2016. Actas Dermosifiliogr, 2018.
  9. Christophers E, Griffiths CE, Gaitanis G, van de Kerkhof P. The unmet treatment need for moderate to severe psoriasis: results of a survey and chart review. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2006. 20:921-5.
  10. Fraga NA de A et al. Anais brasileiros de dermatologia. 2012;87(6):877-883. DOI:10.1590/S0365-05962012000600009.
  11. Gelfand et al. Comparative Effectiveness of Commonly Used Systemic Treatments or Phototherapy for Moderate to Severe Plaque Psoriasis in the Clinical Practice SettingArch Dermatol, 2012 April. 148(4): 487–494. DOI:10.1001/archdermatol.2012.370.
  12. Gelfand JM, et al. Arch Dermatol, 2007. 143:1493-1499.
  13. Langan SM, Seminara NM, Shin DB, et al. Journal of investigative dermatology, 2012. 132(3 0 1):556-562. DOI:10.1038/jid.2011.365.
  14. Levin EC, Gupta R, Brown G, Malakouti M, Koo J. Biologic fatigue in psoriasis. J Dermatolog Treat, 2014. 25:78-82.
  15. Prey S, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2010. 24(suppl 2):31-35.
  16. Rapp, Stephen R. et al. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 41 , i. 3, pp. 401-407.
  17. Svedbom A, Dalén J, Mamolo C, Cappelleri JC, Petersson IF, Ståhle M. Treatment patterns with topicals, traditional systemics and biologics in psoriasis – a Swedish database analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015. 29:215-23.
  18. Therezia Bokor-Billmann & Knut Schäkel. No need to change the drug class: ixekizumab- following secukinumab-therapy in psoriasis. Journal of Dermatological Treatment. ISSN: 0954-6634 (Print) 1471-1753 (Online).
  19. Van Vollenhoven RF. Switching between anti-tumour necrosis factors: trying to get a handle on a complex issue. Ann Rheum Dis, 2007. 66:849-51.
  20. Yeung H, Takeshita J, Mehta NN, Kimmel SE, Ogdie A, Margolis DJ, Shin DB, Attor R, Troxel AB, Gelfand JM. Psoriasis severity and the prevalence of major medical comorbidity: a population-based study. JAMA Dermatol. 2013 Oct; 149(10):1173-9.